十多（duō）年来，德国马克斯普（pǔ）朗克生物物理（lǐ）研究所分子生（shēng）物（wù）学家马丁·贝克（kè）及其（qí）同事一（yī）直试图拼凑出世界上（shàng）最难的拼图游戏（xì）之一（yī）：人（rén）类细胞中最大（dà）分子机器的（de）详（xiáng）细模型。这个庞然大物被（bèi）称为核孔复合体，控（kòng）制着分（fèn）子进出细胞核的流（liú）动，而（ér）细胞核正是（shì）基因组所（suǒ）在之处。每个细胞中都存在数百个这样的（de）复合物，每个都由超过1000种蛋白组成，它们形成（chéng）一（yī）个（gè）环（huán），镶（xiāng）嵌（qiàn）在核膜上。

这（zhè）1000块拼图由（yóu）30多（duō）种蛋白质（zhì）构（gòu）建块组成，它们以多种方式交织（zhī）在一起。让拼图（tú）更难（nán）的是（shì），实验确（què）定的这些构（gòu）建块的三维结构（gòu）是来自许（xǔ）多（duō）物种的（de）结构大（dà）杂烩，并（bìng）不（bú）能总是很好地融（róng）合在一起。而且（qiě），拼（pīn）图（tú）的终极目（mù）标（biāo），即（jí）核孔复合体的低分辨率三维视图（tú）缺（quē）乏（fá）足够的细节（jiē），人（rén）们无法知道（dào）需要有多少（shǎo）块能精确地拼在一起（qǐ）。

2016年，贝（bèi）克团（tuán）队（duì）报告了一（yī）个模型，它覆盖了核孔复合体约30%以及（jí）30个构建块的约（yuē）一半，称（chēng）为Nup蛋白。2021年7月，深（shēn）度思维公司公开了一款名为阿尔法折叠2的人工智能（AI）工（gōng）具（jù）。该软（ruǎn）件可从蛋白质的（de）基因序列（liè）中预测（cè）其三维（wéi）结构（gòu），并且大部（bù）分（fèn）情况（kuàng）下是（shì）精确的。这改变了贝克的任务（wù），以及成千上万其他生物（wù）学家的研究。

在某些情况下，AI为科学家们节省了（le）时间；在（zài）其他（tā）情况（kuàng）下，它使以（yǐ）前（qián）难以想（xiǎng）象或极不现实（shí）的（de）研究成为（wéi）可能。尽管它有局限性，但它的发展已经不可阻挡。

“一（yī）鸣（míng）惊（jīng）人”的成功

2020年（nián）12月，阿尔（ěr）法折叠引（yǐn）起（qǐ）了轰动。当时（shí），它（tā）在一（yī）场名为“蛋白质结构预测关键（jiàn）评估”的比赛中大（dà）放异彩。而阿尔法（fǎ）折叠2的预测平均而言已与大多数实验（yàn）数据不相（xiàng）上下。

在阿（ā）尔（ěr）法折叠算法广泛（fàn）开源之前，美国华（huá）盛顿大学（xué）医学院蛋白质设计研究所研究人（rén）员开发（fā）了（le）AI工具RoseTTAFold，其拥有可（kě）媲（pì）美阿尔法折（shé）叠2的蛋白质结（jié）构预测超高准确度，而且（qiě）速度更快、所（suǒ）需计算机（jī）处理能力更低。

2021年7月15日，深度思维宣布，它已经使用阿尔（ěr）法折叠预测（cè）了几乎（hū）每一种人类（lèi）制造的（de）蛋（dàn）白质的结构，以及其（qí）他20种被广（guǎng）泛研究的生物的整个（gè）蛋白质组（比如小鼠和大肠杆菌），共计超过36.5万个结构（gòu）。深度（dù）思维（wéi）还将这（zhè）些数据公开发布到欧洲生物信息学研究所维护的数（shù）据库中，这个数据库已扩展到（dào）近（jìn）100万个（gè）结（jié）构。

今年，深（shēn）度思维计划发布（bù）总计（jì）超过1亿个结（jié）构预测。这几（jǐ）乎占所有（yǒu）已知蛋白质的一半（bàn），是蛋白质数据库（kù）(PDB)结构库中实验（yàn）确定的蛋白（bái）质数量的数（shù）百倍。阿尔法折叠还部署（shǔ）了深度学习神经（jīng）网络，目前（qián）已经接（jiē）受了（le）PDB和其他（tā）数据库中的数十万个实验确定（dìng）的蛋白质结构（gòu）和序列（liè）的训（xùn）练。

从（cóng）结（jié）构（gòu）角度解答新（xīn）科学问题

阿尔法折叠（dié）解（jiě）决（jué）结构的能（néng）力给生物学家们留（liú）下了深刻（kè）的（de）印象。“只要一种蛋白质（zhì）卷曲成单（dān）一的明确的三维结构，阿尔法折叠的预测就很难被推翻。”瑞（ruì）典斯德哥尔摩（mó）大（dà）学（xué）蛋白质生物信息学家阿恩（ēn）·埃洛夫松说，“这是一种一键式解决（jué）方案（àn），你可能会得到（dào）最佳模型。”

英国（guó）伦敦大学学院计算生物学家（jiā）克（kè）里斯汀·奥（ào）伦戈团队（duì）正在利用其确定新的蛋白质种类，并发现（xiàn）了数百、甚至数千个潜在的新蛋（dàn）白质家（jiā）族（zú），扩大了科学家（jiā）对蛋白质外观（guān）和功能的（de）了解。在另一项工作中，该团队正在（zài）搜（sōu）索从海洋和废水中收集的DNA序列数据库，试图识别新的分（fèn）解塑料的酶。

美国（guó）哈佛大（dà）学进化生物学（xué）家谢尔盖·奥夫钦（qīn）尼科夫（fū）表示（shì），将（jiāng）任何蛋白质（zhì）编码的基因序列转化为可靠（kào）结构的（de）能力都非常可贵（guì）。研（yán）究人员通过比（bǐ）较基因序列（liè），以（yǐ）确定生物及其（qí）基因在不（bú）同物种之（zhī）间的关系。但对于（yú）远（yuǎn）亲基（jī）因，仅通过比较，可能（néng）找不到进化上的近亲，因（yīn）为序列发生（shēng）了太大的变（biàn）化。而通过比较蛋白质结构，其（qí）变化速度往（wǎng）往不如基因序列（liè）那么（me）快（kuài），研究人员或能揭示被忽视的古（gǔ）老关系（xì）。这（zhè）为研（yán）究蛋白（bái）质的进化和生命起源提供了一（yī）个绝（jué）佳的（de）机会。

存（cún）在一定局限（xiàn）性

目前已有尝试证明，阿尔法（fǎ）折叠不（bú）具备（bèi）预测（cè）蛋白（bái）质新突变（biàn）后果的能（néng）力，因为没（méi）有与进化（huà）相关的序列（liè）来检（jiǎn）验。

研究（jiū）人员表示，许多蛋白（bái）质具有多种构象，并（bìng）与（yǔ）DNA和RNA等配体、脂肪分子和铁（tiě）等矿物质一起发（fā）挥（huī）作（zuò）用，但阿（ā）尔法折叠的预测是针对孤立结构，它不（bú）能真（zhēn）正处理那些可在不（bú）同构象中（zhōng）采用不同结构的蛋白（bái）质。

美国哥伦比亚（yà）大学的（de）计（jì）算生物学家穆罕默德·库雷希说，开发（fā）下一代神（shén）经网络将是一个（gè）巨大的（de）挑战。目前还无法（fǎ）获得（dé）大量的数据来捕捉蛋白质动力（lì）学，或者蛋白质可能与之相互作用的数万亿个较小（xiǎo）分（fèn）子的形状。

欧洲（zhōu）生物信息学研究所计算生物学家珍妮特·桑顿认为，阿尔法折叠最大的影响之一可能只是说服生物学家（jiā）对计（jì）算和理论方法的见解持更开放的态度。“对我来说，这场革（gé）命就是观念（niàn）的改变”。

但阿尔法（fǎ）折叠（dié）革命（mìng）激发了欧洲分子生物学实验室（shì）结（jié）构建模师扬·科辛斯基的（de）远大梦想。他设想，受阿尔法折叠启发的工具（jù）不仅可用来对单个（gè）蛋白（bái）质（zhì）和（hé）复合体进行（háng）建模，还可用来对整个细胞器甚至细胞进（jìn）行建模，直（zhí）到完整单个蛋白质分（fèn）子，“这是（shì）我（wǒ）们在接下（xià）来（lái）的几十（shí）年（nián）里（lǐ）要追寻的梦想”。